Le interazioni delle acridine monomeriche e delle bisacridine asimmetriche (UA) con i duplex del DNA: un approfondimento fornito da studi NMR e MD

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 3431 (2023) Citare questo articolo

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I membri di una nuova classe di composti antitumorali, che mostrano un'elevata attività antitumorale, vale a dire le bisacridine asimmetriche (UA), sono costituiti da due sistemi di anelli eteroaromatici. Uno dei sistemi ad anello è una porzione imidazoacridinone, con lo scheletro identico alla base strutturale di Symadex. Il secondo è una porzione 1-nitroacridina, quindi può essere considerata la base strutturale della Nitracrina. Queste unità monoacridiniche sono collegate da un linker aminoalchilico, che varia nella struttura. In teoria, questi dimeri asimmetrici dovrebbero agire come bis-intercalanti del DNA a doppio filamento (dsDNA), poiché è stato precedentemente segnalato che le unità monomeriche che costituiscono gli UA mostrano una modalità intercalante di legame nel dsDNA. Al contrario, i nostri studi preliminari precedenti hanno suggerito che il legame specifico e/o strutturalmente ben definito degli UA nei duplex del DNA potrebbe non essere il caso. In questo contributo, abbiamo rivisitato ed esaminato attentamente le proprietà di legame del dsDNA delle monoacridine C-1305, C-1311 (Symadex), C-283 (Ledakrin/Nitracrine) e C-1748, nonché delle bisacridine C-2028, C -2041, C-2045 e C-2053 utilizzando tecniche NMR avanzate, aiutate da calcoli di modellazione molecolare e dall'analisi degli spettri UV-VIS, scomposti mediante tecniche chemiometriche. Questi studi ci hanno permesso di spiegare perché le proprietà degli UA non sono una semplice somma delle caratteristiche esibite dai monomeri di acridina.

Una nuova classe di agenti antitumorali, ovvero le bisacridine asimmetriche (UA), è stata recentemente sintetizzata e sottoposta a numerosi studi1. Hanno mostrato un’elevata attività antitumorale contro oltre una dozzina di linee cellulari tumorali testate, nonché un’attività antitumorale contro l’adenocarcinoma di ratto Walker 256 e dieci xenotrapianti di tumore umano in topi nudi. In particolare, i composti che hanno mostrato l'attività più elevata hanno inibito fortemente le linee cellulari del cancro del pancreas1. Gli studi sugli effetti biologici di questi composti hanno dimostrato la loro capacità di sopprimere la crescita degli sferoidi tumorali 3D2. Inoltre, la loro attività antitumorale veniva potenziata quando legati ai punti quantici quaternari, con conseguente sovraregolazione selettiva del loro assorbimento cellulare3.

I fondamenti molecolari dell'attività biologica degli UA, così come i loro potenziali bersagli molecolari, sono ancora ampiamente studiati. Per quanto ne sappiamo, gli UA sono composti altamente citotossici con valori IC50 nell'intervallo ng/mL, sebbene la sensibilità delle singole linee cellulari ai composti vari. Risultati precedenti hanno stabilito che le cellule trattate con UA ​​vanno incontro ad apoptosi o senescenza4. È stato dimostrato che gli UA entrano rapidamente nella cellula, poiché vengono rilevati nelle cellule già 1 ora dopo il trattamento3 (alcuni risultati non pubblicati). Tuttavia, il grado in cui gli UA vengono trattenuti nella cellula dopo il loro ingresso è notevolmente diverso per le varie linee cellulari. La determinazione dipendente dal tempo della concentrazione di UA dopo un'incubazione prolungata rivela una concentrazione di UA aumentata, diminuita o costante nelle cellule3. Inoltre, è stata osservata una localizzazione degli UA nella cellula dipendente dal pH, poiché la concentrazione di UA era aumentata negli organelli caratterizzati da pH basso, come lisosomi ed endosomi3,5.

I membri del gruppo UA condividono una caratteristica strutturale comune: sono costituiti da due sistemi di anelli eteroaromatici, che sono essenzialmente derivati ​​dell'acridina. Uno dei sistemi ad anello è una porzione imidazoacridinone, con lo scheletro identico alla base strutturale di C-1311 (Symadex)1,6. Il secondo è una porzione 1-nitroacridina, opzionalmente con sostituente metilico in posizione para in relazione alla funzione –NO2. Pertanto, si può considerare che abbia la base strutturale del C-283 (Ledakrin/Nitracrina) o del C-1748. Queste unità monoacridiniche sono collegate da un linker aminoalchilico, che varia nella struttura (Fig. 1). Poiché le molecole UA contengono numerosi potenziali siti di protonazione, le proprietà fisico-chimiche e la conseguente attività antitumorale di questi composti potrebbero dipendere fortemente dal pH dell'ambiente, come dimostrato inequivocabilmente dal nostro precedente rapporto6.